Всю свою жизнь физически сильный, красивый и невероятно талантливый Чайковский страдал от неврастении. Болезнь впервые проявилась в 1848 году, когда семью Чайковских навсегда покинула его гувернантка Фанни Дурбах. Это стало первым из целой серии болезненных прощаний с женщинами, к которым он был тесно привязан. Следующим еще более болезненным испытанием для Чайковского стала смерть его матери, когда ему было 14 лет. Эта смерть надолго оставила его безутешным и нанесла ему такую психическую травму, что даже через 25 лет, когда он однажды случайно нашел среди книг старые письма своей матери, он рыдал как ребенок несколько дней подряд, и ничто не могло остановить его слезы. Даже успехи Чайковского были неотрывно связаны с тяжелыми нервными перегрузками, которые ему приходилось испытывать. Когда он первый раз дирижировал оркестром, исполнявшим его собственное сочинение, он так переволновался, что в следующий раз вышел на сцену в качестве дирижера только через десять лет. Однажды ночью в 1866 году, сочиняя свое очередное произведение, Чайковский перенес тяжелое нервное расстройство. Этот случай так напугал его, что он больше никогда не сочинял музыку по ночам.
Чайковский называл скрытую от посторонних глаз сторону своей сексуальной жизни Z. Этим обозначением он пользовался в дневнике и в письмах своему брату Модесту, когда говорил о своей гомосексуальности. В дневнике Чайковского есть, например, такая запись: "Z сегодня мучает меня как никогда". Другая запись гласит: "Совершенно измучен не просто Z, а тем, что она во мне". Невозможно точно указать гомосексуальных партнеров Чайковского, поскольку он тщательно скрывал всю информацию о них, боясь разоблачения. В качестве одного из наиболее вероятных кандидатов, однако, можно назвать Владимира Шиловского, любимого ученика Чайковского в консерватории, вместе с которым он неоднократно, и часто тайно, путешествовал. Чайковский также посвятил ему две свои ранние пьесы для фортепиано. Вторым таким партнером наверняка был племянник Чайковского Владимир (Боб) Давыдов. В дневнике композитора можно прочесть такие строки: "Р, как прекрасен Боб" Страшно не хочу отсюда уезжать. Думаю, что все это из-за Боба". Хейвлок Эллис назвал "Шестую симфонию", которую Чайковский посвятил Давыдову, "трагедией гомосексуалиста".
Гомосексуальность Чайковского, а также психологические травмы, нанесенные ему уходом Фанни и смертью матери, сделали практически невозможным для него иметь нормальные отношения с женщиной. Он попытался наладить такие отношения с Дезире Арто, оперной певицей из Франции, с которой он познакомился в 1868 году, когда она приехала на гастроли в Россию. Он страстно влюбился в нее, и они даже обручились. Кто-то из друзей Чайковского, однако, высказал мысль о том, что он может оказаться в тени Дезире, которая уже тогда пользовалась широкой известностью. Эти опасения передались и Чайковскому, и он решил отложить свадьбу. Арто продолжала свое турне по России и почти сразу же вышла замуж за оперного певца из Испании. Чайковский был просто раздавлен, когда узнал об этом.
В 1877 году он женился на Антонине Милюковой, своей ученице из консерватории. В своих письмах Антонина поклялась ему в вечной любви и высказала твердое желание выйти за него замуж, несмотря на признание самого Чайковского в том, что он является гомосексуалистом. Антонина была, вероятно, недалеким человеком. Она, например, не могла назвать ни одного музыкального произведения своего мужа и постоянно воображала, что все мужчины вокруг вовсю пытаются ее соблазнить. Чайковский женился на ней из жалости, но выдержал только три месяца совместной жизни с Антониной, после чего сбежал от нее и до конца жизни пытался избавиться от обязательств, взятых им по отношению к ней. Он пытался покончить жизнь самоубийством, но выбрал для этого слишком экзотический способ, который не привел к желаемому результату. Чайковский решил, что он умрет, если заболеет воспалением легких. Для этого однажды, холодной октябрьской ночью он несколько часов простоял в Москве-реке так, что вода доходила ему до шеи. Воспалением легких Чайковский не заболел и, следовательно, остался жив. Затем он стал признаваться Антонине в том, что изменяет ей, хотя на самом деле никаких измен, разумеется, не было. Просто он хотел добиться развода. Антонина, однако, и слышать об этом не хотела. Чайковский даже подумывал о том, чтобы убить Антонину. В конце концов, в 1881 году он узнал о том, что она изменяет ему, но развода требовать не стал, опасаясь, что она может рассказать правду о его сексуальных пристрастиях. Позже Антонина стала изменять Чайковскому направо и налево и даже родила от разных любовников нескольких детей. Несмотря ни на что, Чайковский преданно оказывал ей материальную помощь до последних дней своей жизни. Через три года после смерти Чайковского Антонину положили в психиатрическую лечебницу, где она и умерла в 1917 году.
Семейная жизнь Чайковского была, конечно, странной. Не менее странные отношения сложились у него и с Надеждой фон Мекк, богатой вдовой, которая была старше его на 9 лет и которая так любила музыку, что в ее доме постоянно жили известные композиторы, включая, например, Дебюсси. Надежда влюбилась в музыку Чайковского и была его покровительницей на протяжении 14 лет. Они общались только с помощью писем. Их переписка, часто довольно интимного характера, составляет три тома. Они не разговаривали между собой даже тогда, когда Чайковский приехал в Италию и жил в ее доме, а сама фон Мекк жила на вилле на расстоянии одного километра от композитора. В 1890 году фон Мекк внезапно оборвала свою переписку с Чайковским. Причина их разрыва неизвестна. Три года спустя, когда Чайковсктй умирал в своем доме в Санкт-Петербурге, он, лежа в постели, часто произносил имя Надежды фон Мекк. Его брат Модест позже сказал, что Чайковский произносил это имя "укоризненным тоном".